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冷冻干燥技术

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冷冻干燥技术

发布日期:2016-11-17 00:00 来源:http://www.sjialab.com 点击:

冷冻干燥就是把含有大量水分物质,预先进行降温冻结成固体,然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来,而物质本身剩留在冻结时的冰架中,因此它干燥后疏松多孔体积不变。引起产品本身温度的下降而减慢升华速度,为了增加升华速度,缩短干燥时间,必须要对产品进行适当加热。整个干燥是在较低的温度下进行的。

 

物质在干燥前始终处于低温(冻结状态),同时冰晶均匀分布于物质中,升华过程不会因脱水而发生浓缩现象,避免了由水蒸气产生泡沫、氧化等副作用。干燥物质呈干海绵多孔状,体积基本不变,极易溶于水而恢复原状。在最大程度上防止干燥物质的理化和生物学方面的变性。 

   

 

 它的工作原理是将被干燥的物品先冻结到三相点温度以下,然后在真空条件下使物品中的固态水份(冰)直接升华成水蒸气,从物品中排除,使物品干燥。物料经前处理后,先进行速冻,再真空干燥升华脱水,之后在后处理车间包装。真空系统为升华干燥仓建立低气压条件,加热系统向物料提供升华潜热,制冷系统向捕水器和干燥仓提供所需的冷量。对冻干制品的质量要求是:生物活性不变、外观色泽均匀、形态饱满、结构牢固、溶解速度快,残余水分低。要获得高质量的制品,对冻干的理论和工艺应有一个比较全面的了解。冻干工艺包括预冻、升华和再冻干三个分阶段。合理而有效地缩短冻干的周期在工业生产上具有明显的经济价值。

冻干技术 - 影响

冷冻干燥过程实际上是水的物质变化及其转移过程。含有大量水份的生物制品首先冻结成固体,然后在真空状态下固态冰直接升华成水蒸汽,水蒸汽又在冷凝器内凝华成冰霜,干燥结束后冰霜熔化排出。在冻干箱内得到了需要的冷冻干燥产品,干燥过程如图十七所示。

冻干过程有二个放热过程和二个吸收过程:液体生物制品放出热量凝固成固体生物制品,固体生物制品在真空下吸收热量升华成水蒸汽。水蒸汽在冷凝器中放出热量凝华成冰霜,冻干结束后冰霜在冷凝器中吸收热量熔化成水。

整个冻干过程中进行着热量质量的传递现象。热量的传递贯穿冷冻干燥的全过程中。预冻阶段:干燥的第一阶段和第二阶段以及化霜阶段均进行着热量的传递;质量的传递仅在干燥阶段进行,冻干箱制品中产生的水蒸汽到冷凝器内凝华成冰霜的过程,实际上也是质量传递的过程,只有发生了质量的传递产品才能获得干燥。在干燥阶段,热的传递是为了促进质的传递,改善热的传递也能改善质的传递。

如果在产品的升华过程中不提供热量,那么产品由于升华吸收自身的热量使温度下降,升华速率也逐渐下降,直到产品温度相等于冷凝器的表面温度,干燥便停止进行,这时从冻结产品到冷凝器表面的水蒸汽分子数与从冷凝器表面返回到冻结产品的水蒸汽分子数相等,冻干箱与冷凝器之间的水蒸汽压力等于零,达到平衡状态。

不如果一个外界热量加到冻结产品上,这个平衡状态被破坏,冻结产品的温度就高于冷凝器表面的温度,冻干箱和冷凝器之间便产生了水蒸汽压力差。形成了从冻干箱流向冷凝器的水蒸汽流。由于冷凝器制冷的表面凝华水蒸汽为冰霜,使冷凝器内的水蒸汽不断地被吸附掉,冷凝器内便保持较低的蒸汽压力;而冻干箱内流走的水蒸汽又不断被产品中发生的水蒸汽得到补充,维持冻干箱内较高的水蒸汽压力。这一过程的不断进行,使产品不断得到了干燥。

升华首先从产品的表面开始,在干燥进行了一段时间之后,在冻结产品上面形成了一层已干燥的产品,产生了干燥产品与冻结产品之间的交界面。交界面随着干燥的进行不断下降,直到升华完毕交界面消失。当产生了交界面之后,水分子要穿越这层已干燥的产品才能进入空间;水分子跑出交界面之后,进入已经干燥产品的某一间隔内。以后可能还要穿过许多这样的间隔后,才能从产品的缝隙进入空间。也可以经过一些转折又回到冻结产品之中,干燥产品内的间隔有时象迷宫一样。

当水分子跑出产品表面以后,它的运动路径还很曲折。可能与玻璃瓶壁碰撞,可能冻干机的金属板壁碰撞,也经常发生水分子之间的相互碰撞,然后进入冷凝器内。当水分子与冷凝器的制冷表面发生碰撞时,由于该表面的温度很低,低温表面吸收了水分子的能量,这样水分子便失去了动能,使其没有能量再离开冷凝器的制冷表面,于是水分子被“捕获”了。大量水分子捕获后在冷凝器表面形成一层冰霜,这样就降低了系统内的水蒸汽压力。使冻干箱的水蒸汽不断的流向冷凝器。随着时间的延长,冻干箱内不断对产品进行加热以及冷凝器的持久工作,产品逐渐得到了干燥。

干燥的速率与冻干箱和冷凝器之间的水蒸汽压力差成正比,与水蒸汽流动的阻力成反比。水蒸汽压力差越大,流动的阻力越小,则干燥的速率越快。水蒸汽的压力差取决与冷凝器的有效温度和产品温度的温度差。因此要尽可能地降低冷凝器的有效温度和最大限度地提高产品的温度。


水蒸汽的流动阻力来自以下几个方面:

产品内部的阻力,水分子通过已经干燥的产品层的阻力。这个阻力的大小与干燥层的结构与产品的种类、成份、浓度、保护剂等有关。

容器的阻力,容器的阻力主来自瓶口之处,因为瓶口的截面较小,瓶口处可能还有某些物品。例如:带槽的橡皮塞、纱布等,瓶口截面大,则阻力小。

机器本身的阻力。主要是冻干箱与冷凝器之间管道的阻力,管道粗、短、直则阻力小。另外阻力还与冻干箱的结构和几何形状有关。

提高冻干箱内产品的温度,能增加冻干箱内与水蒸汽压力,加速水蒸汽流向冷凝器,加快质的传递,增加干燥速率。但是提高产品的温度是有一定限度的,不能使产品温度超过共熔点的温度。

降低冷凝器的温度。也就降低了冷凝器内水蒸汽的压力,也能加速水蒸汽从冻干箱流向冷凝器。同样能加快质的传递,提高干燥速率。但是更多的降低冷凝器的温度需增加投资和运行费用。

减少水蒸汽的流动阻力也能加快质的传递,提高干燥速率。减小产品的分装厚度;合理的设计瓶、塞、减少瓶口阻力;合理的设计冻干机,减少机器的管道阻力;选择合适的浓度和保护剂,使干燥产品的结构疏松多乱,减少干燥层的阻力;试验最优的预冻方法,造成有利于升华的冰晶结构等。这些方法均能促进质的传递,提高干燥速率。

冻干技术 - 时序

生物制品的冷冻干燥产品,需要有一定的物理形态;均匀的颜色、合格的残余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效价、长的保存期。因此,不仅要对制苗过程和冻干后的密封保存进行控制。更重要的是对冷冻干燥过程的每一阶段的各参数进行全面的控制,才能得到优质的产品。冻干曲线和时序就是进行冷冻干燥过程控制的基本依据。

冻干曲线和时序不仅是手工操作冻干机的依据,而且也是自动控制冻干机操作的依据。例如,利用凸轮法和滚筒法进行冻干机的自动控制时,凸轮和滚筒的刻划依据就是冻干曲线和时序,在用微处理机对冻干机进行控制时,操作程序的编制依据也是冻干曲线和时序,按照微机的一定要求把冻干曲线和时序用操作键盘输入微机的贮存器内。

冻干曲线是冻干箱板层温度与时间之间的关系曲线。一般以温度为纵坐标,时间为横坐标。它反映了在冻干过程中,不同时间板层温度的变化情况。

冻干时序是在冻干过程中不同时间,各种设备的启闭运行情况。

制定冻干曲线以板层为依据是因为产品温度是受板层温度支配的。控制了板层温度也就控制了产品温度。

因素

产品的品种:产品不同则共熔点亦不同,共熔点低的产品要求预冻的温度低;加热时板层的温度亦相应要低些。有些产品受冷冻的影响较大,有些产品则影响较小;一般细菌性的产品受冷冻的影响较大,病毒性的产品受冷冻的影响较小。要根据试验找出一个产品的最优冷冻速率,以获得高质量的产品和较短的冷冻干燥时间。另外产品不同,对残余水份的要求也不同。为了长期保存产品,有些产品要求残余水份含量低些。有些则要求高些。残余水份含量要求低的产品,冻干时间需长些。残余水份含量要求高的产品,冻干时间可缩短。

装量的多少也影响着冻干曲线的制定。一个是总装量的多少,一个是每一容器内产品装量的多少。装量多的冻干时间也长。

容器的品种也是需要考虑的因素,底部平整和较清洁的瓶子传热较好。底部不平或玻璃厚的瓶子传热较差,后者显然冻干时间较长。

冻干机性能的优劣直接关系到冻干曲线的制定,冻干机有各种不同的型号,因此它们的性能也各不相同。有些机器的性能好,例如板层之间,每板层的各部分之间温差小;冷凝器的温度低,冰负荷能力大;冻干箱与冷凝器之间的水蒸汽流动阻力小;真空泵抽速快,真空度好而稳定。有些机器则差一些。因此尽管是同一产品。当用不同型号的冻干机进行冻干时,曲线也是不一样的,照搬其它型号机器的冻干曲线不一定能冻出好的产品来。

数据

预冻速度

预冻速度大部分机器不能进行控制,因此只能以预冻温度和装箱时间来决定预冻的速率,要求预冻的速率快,则冻干箱先降至降低的温度,然后才让产品进箱;要求预冻的速率慢,则产品进箱之后在让冻干箱降温。

预冻的最低温度

这个温度取决于产品的共熔点温度,预冻最低温度应低于该产品的共熔点温度。

预冻的时间

产品装量多,使用的容器底厚而不平整,不是把产品直接放在冻干箱板层上冻干,冻干箱冷冻机能力差,每一板层之间以及每一板层的个部分之间温差大的机器,则要求预冻时间长些。为了使箱内每一瓶产品全部冻实,一般要求在样品的温度达到预定的最低温度之后再保持1-2小时的时间。


冷凝器降温的时间

冷凝器要求在预冻末期,预冻尚未结束,抽真空之前开始降温。之前多少时间要由冷凝器机器的降温性能来决定。要求在预冻结束抽真空的时候,冷凝器的温度要达到-40℃左右。好的机器一般之前半小时开始降温。

冷凝器的降温通常从开始之后一直持续到冻干结束为止。温度始终应在-40℃以下。

抽真空时间

预冻结束就是开始抽真空的时间,要求在半小时左右的时间真空度能达到1×10-4毫巴。

抽真空的同时,也是冻干箱冷凝器之间的真空阀打开的时候,真空泵和真空阀门打开同样一直持续到冻干结束为止。

预冻结束的时间

预冻结束就是冻干箱冷冻机的运转,通常在抽真空的同时或真空抽到规定要求时停止冷冻机的运转。

开始加热时间

一般认为开始加热的时间(实际上抽真空开始升华即已开始)。开始加热是在真空度达到1×10-1毫巴之后(接近1×10-1毫米汞柱),有些冻干机利用真空继电器自动接通加热,即空度达到1×10-1毫巴时,加热便自动开始;有些冻干机是在抽真空之后半小时开始加热,这时真空度已达到1×10-1毫巴甚至更高。

真空报警工作时间

由于真空度对于升华是极其重要的,因此新式的冻干机均设有真空报警装置。真空报警装置的工作时间在加热开始之时到校正漏孔使用之前,或从一开始一直使用到冻干结束。

一旦在升华过程中真空度下降而发生真空报警时,一方面发出报警信号,一方面自动切断冻干箱的加热。同时还启动冻干箱的冷冻机对产品进行降温,以保护产品不致发生熔化。

校正漏孔的工作时间

校正漏孔的目的是为了改进冻干箱内的热量传递,通常在第二阶段工作时使用,继续恢复高真空状态。使用时间的长短由产品的品种、装量和调定的真空度的数值所决定。

产品加热的最高许可温度

板层加热的最高许可温度根据产品来决定,在升华时板层的加热温度可以超过产品的最高许可温度因为这时产品仍停留在低温阶段,提高板层温度可促进升华;但冻干后期板层温度需下降到与产品的最高许可温度相一致。由于传热的温差,板层的温度可比产品的最高许可温度略高少许。

冻干的总时间

冻干的总时间是预冻时间,加上升华时间和第二阶段工作的时间。总时间确定,冻干结束时间也确定。

这个时间根据产品的品种,瓶子的品种、装箱方式、装量、机器性能等来决定,一般冷冻工作的时间较长,在18-24小时左右,有些特殊的产品需要几天的时间。

冻干技术 - 冻干

产品在冻干箱内工作完毕之后,需要开箱取出产品,并且干燥的产品进行密封保存。

由于冻干箱内在干燥完毕时仍处于真空状态。因此产品出箱必须放入空气,才能打的开箱门取出产品,放入的空气应是无菌干燥空气。

由于产品的保存要求各不相同,因此出箱时的处理也各不相同。有些产品仅需放入无菌干燥空气,然后出箱密封保存即可;有些产品需充氮保存,在出箱时放入氮气,出箱后再充氮密封保存;有些产品需真空保存,在出箱后再重新抽真空密封保存。

干燥的产品一旦暴露在空气中,很快会吸收空气中的水份而 潮解;特别是在潮湿的天气,使本来已干燥的产品又增加含水量。因此,产品一出箱就应迅速的封口,如果因数量多而封口时间太长的话,应采取适当的措施或分批出箱或转移到另一个干燥柜中。

冷冻干燥的产品由于是真空下干燥的。因此不受氧气的影响,在出箱时由于放入空气。空气中的氧气会立即侵入干燥产品的缝隙中,一些活性的基因会很快与氧结合,对产品产生不可挽回的影响。即使再抽真空也无济于事,因为这是不可逆的氧化作用。如果出箱时放入惰性气体。例如氮气,出箱后氧气就不易侵入产品的缝隙。然后再用氮气赶走产品容量内的空气,再封口,则产品受氧损害的程度能减轻。最根本解决赶走产品受空气中水份和氧气影响的办法是采用箱内加塞的办法。该方法需采用特殊装置的冻干箱和特制的瓶与塞互相配合,瓶与塞如图二十一所示,塞子需稳定的放置在瓶子之上,但未塞紧而是塞上一半,俗称为半加塞。由于塞子上有一些可通气的缺口和小孔,因此并不影响冰的升华。在产品干燥完毕之后,可以在真空下或在放入惰性气体的情况下开动冻干箱的机械装置使整箱的塞子全部压紧,然后放入空气出箱,再将瓶塞压上铝帽或封蜡使密封性更好。

箱内加塞的机械装置是在冻干箱内特殊设计的,按加塞的动力不同可分为液压和气动二种方法。液压有手动液压和电动液压二种。手动液压是利用手工压千斤顶,借千斤顶的力量来压入塞子。电动液压是借助马达的力量;气压有压缩空气和真空负压二种,压缩空气是利用空压机的压缩空气力量来压入塞子。真空负压是利用冻干箱的真空状态,把外界空气放入箱内的特殊橡皮口袋,使橡皮口袋在真空下产生压力来加塞。根据设计的不同,冻干箱内的板层又有固定式和活动式二种。固定式的设计:冻干箱内放置产品的板层不动,另有一块可上下活动的板来压塞子;活动式的设计:冻干箱放置产品的板层可上下活动,压塞子也靠板层本身。国内大多数是液压马达活动式板层的箱内加塞装置。

箱内加塞对使用的瓶子和塞子有较高的要求。要求瓶子的高度、瓶口内径、塞子外径的误差要小;塞子需采用透气性差的丁基橡胶,天然橡胶不宜采用。

冻干技术 - 加塞

此外,箱内加塞还需注意以下几点:

1. 由于每一瓶子上边放有一个 塞子,虽然还留有通气的缺口和小孔,但毕竟增加了 水蒸汽的阻力,因此冻干曲线需要作适当的变更,加热需适当减慢,时间需适当增加。

2. 由于加塞的总力量较大,为了不使冻干箱内的板层弯曲变形,每一层的产品必须放置均匀,不能偏在一方;如果因为产品少而放不满时,空着的板层必须放置厚薄与瓶塞等高的木块。

3. 加塞的力量不宜调的太大,当然也不能太小。对于活动板层的加压方式由于每层是串联的,即一层压一层。因此总力与每一层的力是一样的,只要计算一层所需的力就是加塞总力。每一层的力也就是每一瓶所需的力乘上该层上放置的瓶数。

例如:每瓶加塞的力量为5公斤,每一板层可放置1000瓶,则加塞的力为:

5公斤×1000=5000公斤=5吨

也就是该冻干箱的加塞力为5吨。

液压泵压力表的指示并非为加塞力,加塞力是液压泵压力表的指示值乘上该机液压活塞的截面积。

产品加塞完毕,放气出箱,压上铝帽、贴上标签后可包装入库,待检验合格后即为正式产品。

 

 

冷冻干燥共熔点的判定

    冻干操作中最为关键的环节当数对制品共熔点(或共晶点)温度的把握。如果能够在制品温度上升到共熔点之前把大部分的水分抽去,那么离成功也就为期不远了。那么什么是共熔点呢?                


 需要冻干的产品,一般是预先配制成水的溶液或悬浊液,因此它的冰点与水就不相同了,水在0℃时结冰,而海水却要在低于0℃的温度才结冰,由于海水也是多种物质的水溶液.实验指出溶液的冰点将低于溶媒的冰点.  另外,溶液的结冰过程与纯液体也不一样,纯液体如水在0℃时结冰,水的温度并不下降,直到全部水结冰之后温度才下降,这说明纯液体有一个固定的结冰点。而溶液却不一样,它不是在某一固定温度完全凝聚成固体,而是在某一温度时,晶体开始析出,随着温度的下降,晶体的数目不断增加,直到最后,溶液才全部凝聚。这样,溶液并不是在某一固定温度时凝聚,而是在某一温度范围内凝聚,当冷却时开始析出晶体的温度称为溶液的冰点,而溶液全部凝聚的温度叫做溶液的凝固点。由于凝固点就是融化的开始点(既熔点),对于溶液来说也就是溶质和溶媒共同熔化的点,所以又叫做共熔点.可见溶液的冰点与共熔点是不相同的.共熔点才是溶液真正全部凝成固体的温度



      依据个人的经验,人工判断溶液的共熔点无外乎下面几种方式:

 1、从温度曲线上判断

     溶液在预冷过程中,温度是随时间下降的,在共熔点之前或之后,都呈现平滑的温度随时间下降的曲线,但是在共熔点附近时,也就是说溶液底层开始结冰时,温度曲线陡然上升,然后再迅速下降,直至呈光滑的下降曲线,初始上升点对应的温度即为溶液的冰点,最后的下降点(即再次呈现光滑曲线之拐点)所对应的温度即为溶液的共熔点。其原理在于:溶液凝结时,会释放大量的热量,导致温度瞬间上升,所以温度曲线会出现波动,待溶液全部凝成固体后,温度又随时间均匀、缓慢下降。    

   

2、肉眼观测溶液凝结的过程来判断


预冷过程中,样品温度下降到某一点时,接近西林瓶底部的溶液开始分层凝结,并逐渐向上蔓延,最终整瓶西林瓶的溶液都会凝结。这个过程中,底部开始析出晶体的温度称为溶液的冰点,而溶液全部凝结的温度即为溶液的凝固点,也是共熔点。这种判定有一定的误差,但比较直观,不影响大局。

      3、用万用表测测电阻的方式判定

即把万用表的两个探针插在溶液里,把万用表打到欧姆档,进行溶液的冷冻,

注意溶液的电阻值,当溶液的电阻值达最大值时测定温度,此时的温度即产品的共晶点。然后把冷冻好的东西拿出来,放在室温下溶化,注意电阻值,一旦有数值

显示,马上读温度值,此时的温度即为共溶点。   4、用贝克曼温度计测定温度变化  将溶液置于冷冻干燥机内快速冷冻至-40度。取出,在室温下自然升温,用贝克曼温度计每隔30秒记录一次温度,持续好久不变的温度即为共溶点。      


下面是一些物质的共熔点(),供参考。


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